本周最新文献速递20210815

2024-03-26 12:40:46

本周最新文献速递20210815

文献题目： Rare variant contribution to human disease in 281,104 UK Biobank exomes

不想看英文题目： 281,104 例 UK Biobank 外显子组中罕见变异对人类疾病的贡献

杂志和影响因子： Nature (IF: 42.778; Q1)

研究意义： 全基因组关联分析研究鉴定了数千种与人类疾病相关的常见变异，但罕见变异对常见疾病的贡献较少被探索。

结论：

总共纳入281,104例外显子样本、17,361个二元表型、1,419个定量表型、4,911 个联合表型（根据case表型相似性得到的一种新表型，类似CCA）；
96%的基因（N=18,762）至少携带一个杂合蛋白截断突变（protein-truncating variant，PTV），884 (4.7%) 的基因存在MAF>0.05的PTV，95%的基因存在MAF<0.01的PTV;

蛋白截断突变: 指基因组中包含终止密码子、移码或剪接位点突变等严重影响蛋白质功能的突变；

对UKBB队列进行基于变异水平（MAF > 0.001%）的全外显关联分析(ExWAS)，鉴定了5,193个与二元表型相关的显著变异位点以及41,754个与定量表型相关的显著变异位点（P≤2e-9）,与之前观察到的结果一致，变异位点越低频，效应值越高;
除了基于变异水平的关联分析(ExWAS)，作者还进行了基于基因水平的变异集合分析(collapsing analyses)，鉴定了936个基因与二元表型显著相关，767个基因与定量表型显著相关。这些基因中，分别只有 17% (125/724) 和 58% (446/767)的基因在基于变异水平的研究中被发现，说明基于基因水平的变异集合分析可有效发现大量疾病相关的基因；

collapsing analyses: 由于单个稀有变异频率太低，基于变异水平的关联分析power会很低。在此基础上提出来的方法，即以多个变异的集合为单位进行的关联分析，见下图，蓝色方框是多个变异的集合，case在蓝框中明显比control含有更多的变异位点：

对UKBB队列进行基于群体特异性（ancestry-specific）以及泛群体（Pan-ancestry）的变异集合分析。在二元表型中，鉴定了 26 个泛群体特有的表型相关基因、20 个欧洲群体特有的表型相关基因。在定量表型中，鉴定了 59 个泛群体特有的表型相关基因、46 个欧洲群体特有的表型相关基因；

亮点：

非常系统的对罕见变异和表型进行关联分析：

文章链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34375979/

doi: 10.1038/s41586-021-03855-y

公开的资料：

文献题目： Mapping the genetic architecture of human traits to cell types in the kidney identifies mechanisms of disease and potential treatments

不想看英文题目： 将人类表型遗传结构映射到不同肾脏细胞类型中，阐明疾病相关机制和潜在治疗方法

杂志和影响因子： Nat Genet (IF: 27.603; Q1)

研究意义： 全基因组关联分析（GWAS）鉴定了300 个与肾功能相关的变异位点，然而 GWAS 的功能解释仍具有较大挑战性，目前尚不清楚这些变异位点在哪些细胞类型中活跃以及如何影响特定的生物学过程。

结论：

对 659 个样本（356 个肾小管和 303 个肾小球）进行基因分型和 RNA-seq 测序，分别在肾小管和肾小球中鉴定了 3,599 和 5,871 个顺式 eGenes；
使用CIBERSORTx评估细胞组分(cf) ，并在肾小管和肾小球中鉴定了 9,209 和 10,106 个 eQTL(cf) 相关的顺式基因。此外，eQTL(cf)重复出了前面发现的 90% eGenes；
随后，作者鉴定了“细胞类型相互作用”eQTL(eQTL(ci))，以此评估以细胞类型依赖性方式调控基因表达的变异位点。在肾小管和肾小球中鉴定了 1,613 和 713 个 eQTL(ci) 相关的顺式基因。以 rs4968146 为例，携带 rs4968146-G 个体的近端小管 (PT) 细胞组分与 ABR 表达水平呈显著负相关，此外，CRISPR 实验同样观察到此现象；

为了进一步阐明eQTL(ci) 位点的生物学功能，作者整合了 snATAC-seq 和 eQTL(ci) 的数据，发现 eQTL(ci) 主要通过破坏细胞类型特异性转录因子的结合基序影响基因功能；
使用 LDSC 进一步解析肾脏相关表型和疾病潜在的驱动细胞类型，发现肾小球滤过率(eGFR)的遗传度随着 PT 细胞特异性基因的增加而增加，收缩压（SBP）和远曲小管同样可观察到此现象；