FDA改变批准使用两种检查点抑制剂治疗膀胱癌

Several drugs that target immune checkpoint proteins like PD-1 and PD-L1 are approved to treat bladder cancer. Credit: Adapted from Onco Targets Ther April 2017. doi: 10.2147/OTT.S133385 CC BY 3.0

美国食品和药物管理局（FDA）已经批准了两种免疫治疗药物的批准用途，用于治疗最常见形式的膀胱癌尿路上皮癌患者。去年，药物pembrolizumab（Keytruda）和atezolizumab（Tecentriq）治疗以前未治疗的尿路上皮癌患者，这些患者已经扩散到膀胱以外。 2017年批准用于免疫治疗的患者群体涵盖了因其他健康相关因素而无法接受化疗药物顺铂的患者，而此前顺铂是晚期膀胱癌患者的标准治疗方法。

大约一半被诊断患有膀胱癌的人无法接受顺铂治疗。

去年的批准是基于两个小型早期临床试验的结果。然而，6月20日，该机构宣布，两项较大的正在进行的临床试验的数据显示，用pembrolizumab或atezolizumab治疗的转移性膀胱癌患者比用标准化疗方案治疗的患者死亡的时间更早。特别是在肿瘤细胞PD-L1水平非常低的人群中，生存率更低。由于新发现，FDA宣布它正在改变这两种药物的处方标签。在这种变化下，pembrolizumab和atezolizumab应仅用于那些不能接受基于顺铂的化疗并且其肿瘤具有高水平PD-L1的转移性膀胱癌患者的初始或一线治疗。 PD-L1水平的评估必须使用FDA批准的测试。

根据标签的变化，无法接受含铂治疗的患者仍然可以接受免疫治疗药物，无论其PD-L1水平如何。

Pembrolizumab和atezolizumab都是免疫检查点抑制剂，并且两者都被FDA批准用于治疗转移性膀胱癌患者，该患者在标准治疗例如化疗药物组合方面继续取得进展。

根据较小临床试验的结果显示，两种药物在2017年作为一线治疗的扩大，显示一些患者的肿瘤在治疗后萎缩。然而，由于它们不是将药物与标准治疗进行比较的随机试验，因此试验无法显示接受免疫治疗药物的患者是否存活时间更长。因此，药物制造商必须进行更大规模的试验，以确认该药物确实对患者有益，例如提高生存率或生活质量。

这是来自其中两项验证性试验的数据的早期分析 - KEYNOTE-361（pembrolizumab）和IMvigor 130（atezolizumab） - 显示单独接受检查点抑制剂的且PD-L1水平低的患者生存率相比那些基于顺铂或卡铂的化疗患者降低。

已广泛研究PD-L1水平作为对检查点抑制剂治疗的响应的生物标志物。肿瘤细胞上的PD-L1参与降低免疫应答，并且pembrolizumab和atezolizumab都破坏了该过程。几种检查点抑制剂的批准仅限于肿瘤PD-L1水平升高的人群。

然而，如果仅仅使用PD-L1表达水平作为这些患者选择治疗的biomarker，使肿瘤科医生难以找到能够对该特定疗法进行正确检测的实验室， 与atezolizumab和pembrolizumab一起使用的检测方法分别针对不同的细胞进行检测，对于每个检测，PD-L1阳性结果的cutoff值仍不确定，并且有些肿瘤患者可能没有可用于检测的组织。

此外，对于没有资格接受顺铂的患者，选择基于其肿瘤PD-L1水平的治疗可能会为某些患者消除一种可行的，有效的治疗选择。 基于所报告的导致这些批准的研究，大约20％-30％的顺铂不合格的膀胱癌患者且PD-L1水平低，但是仍然对atezolizumab或pembrolizumab有持久的反应。

据FDA称，低PD-L1水平的患者不再参加KEYNOTE-361或IMvigor 130试验。

免疫治疗在膀胱癌中的演变

目前化疗的患者对治疗反应良好，这是因为化疗对尿路上皮癌患者非常活跃。事实上，先前膀胱癌试验的证据显示，接受顺铂或卡铂一线化疗方案治疗后患者肿瘤缩小的发生率高于顺铂不合格患者的治疗率。然而，肿瘤确实对检查点抑制剂有反应的患者倾向于长期维持这些反应。因此，这些试验的前提是这些扩展的反应将转化为生存利益。

仍然没有关于仅用检查点抑制剂治疗的高PD-L1水平的患者是否会改善生存的数据。此外，KEYNOTE-361和IMvigor 130也有一个接受免疫治疗药物联合化疗的治疗组，但这些组的功效数据也没有。

但是在化疗后癌症发展的患者中，单独使用检查点抑制剂进行免疫治疗仍然是治疗的标准。