文献名：Elevated Hexokinase II Expression Confers Acquired Resistance to 4-Hydroxytamoxifen in Breast Cancer Cells（升高的己糖激酶II表达使得乳腺癌细胞获得对他莫昔芬的抗性）

期刊名：Mol Cell Proteomics

发表时间：（2019年9月）

IF：4.828

单位：

1. 加州大学河滨分校

研究对象：乳腺癌细胞

技术：靶向蛋白组学

 

一、 概述：

本文应用了基于并行反应监测（PRM）的定量蛋白质组学方法检测MCF-7和同基因型抗他莫昔芬抗性（TamR）细胞中的激酶蛋白质的差异表达。定量了315种激酶，其中己糖激酶2（HK2）和mTOR在TamR MCF-7细胞中上调。通过一系列实验观察到HK2与mTOR的相互作用能抑制mTOR活性，从而导致增强自噬，赋予MCF-7细胞对他莫昔芬的抗性。

二、 研究背景：

他莫昔芬是一种雌激素受体（ER）的部分拮抗剂，作为ER阳性乳腺癌患者的化疗药物已临床使用约30年，但是癌细胞对他莫昔芬的抗性也越来越显著。激酶的异常表达和/或激活是癌细胞获得对化疗的抵抗力的一种主要机制，但是激酶如何影响他莫昔芬耐受性仍不清楚。作者推断与耐药性发展相关的激酶蛋白的整个蛋白质组的改变可能揭示抗药机制，并提供内分泌治疗的潜在新靶点。

三、实验设计：

四、研究成果：

1. 从正向和反向SILAC标记实验获得的定量肽的比例表现出良好的线性拟合和强相关性，表明分析方法的良好重复性。

2. 量化了315种激酶，约占人类激酶组的一半

3. TamR MCF-7细胞表现出HK2蛋白表达升高和增加的糖酵解速率， HK2的表达增加与乳腺癌患者的较差存活相关

4. 抑制HK2减少4-OHT介导的自噬并使TamR MCF-7细胞对4-OHT再敏化

5. HK2抑制可以恢复mTOR活性并抑制自噬

6. HK2的基因敲除导致mTOR活性增加并减弱自噬，并且重新敏化他莫昔芬抗性MCF-7细胞对4-OHT的抗性

7. MCF-7细胞中HK2的过度表达导致mTOR活性降低，自噬增加，和增强的4-OHT抗性

五、文章亮点：

研究表明HK2是开发克服乳腺癌治疗他莫昔芬抗药性的药物的新靶点。蛋白质组学数据还揭示了许多成对的MCF-7和TamT细胞中其他差异激酶，提供了丰富的关于这些激酶在抗他莫昔芬治疗中的作用信息。

阅读人：黄旭蕾

原文链接：https://www.mcponline.org/content/early/2019/09/13/mcp.RA119.001576

DOI: https://doi.org/10.1074/mcp.RA119.001576