针对阿片类药物使用障碍的药物重定位

今天给大家介绍凯斯西储大学人工智能药物发现中心Rong Xu教授团队于2021年1月11号发表在Molecular Psychiatry上的一篇文章:Drug repurposing for opioid use disorders: integration of computational prediction, clinical corroboration, and mechanism of action analyses. 这篇文章提出了一种综合药物再利用方法,并确定了5种可能对治疗阿片类药物使用障碍(OUD)患者有价值的候选药物。


针对阿片类药物使用障碍的药物重定位

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研究背景


阿片类药物使用障碍(OUD)和其他物质使用障碍(SUD)的高发病率和死亡率是一个重大的公共卫生危机,但几乎没有治疗它们的药物。现在迫切需要加快SUD药物的开发。本文提出了一种综合药物再利用策略,该策略结合了计算预测、使用超过7290万患者的电子健康记录(EHRs)的临床证实和作用机制分析。在排名靠前的候选药物中,曲马多、奥氮平、米氮平、安非他酮和托莫西汀与OUD缓解几率增加. 基因和功能分析显示,这5种候选药物直接靶向多个OUD相关基因,包括BDNF、CYP2D6、OPRD1、OPRK1、OPRM1、HTR1B、POMC、SLC6A4和OUD相关通路,包括阿片信号通路、g蛋白激活通路、5-羟色胺受体通路和GPCR信号通路。总而言之,本文开发了一种综合药物重用方法,并确定了五种新用途的候选药物,这些药物可能对治疗OUD患者(包括那些患有合并症的患者)有价值。


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材料和方法


本研究包括三个步骤(图1):(1)作者构建了药物副作用基因(DSEG)计算药物预测系统,以优先处理SUD药物。(2)作者进行了回顾性病例对照研究,以使用患者EHR数据评估*候选药物。(3)作者对top候选药物进行了遗传和通路富集分析,以了解其潜在的作用机理。


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图1. 集成SUD再利用系统流程图。a. 计算药物预测。b. 基于EHR的临床确证。c. 作用机制分析。


2.1 计算药物预测


DSEG系统包括两个网络(图1a):(1)药物表型(药物副作用)网络(DPN)和(2)蛋白-蛋白相互作用网络(PPIN)。作者使用基于网络的排序算法对候选药物进行了优先排序。简而言之,给定输入或种子(本研究中的药物滥用,药物依赖性和药物戒断综合征),可以通过以下方式迭代更新整个网络中每种药物的排名得分:

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迭代算法直到收敛

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2.2 基于电子健康记录的预测抗SUD候选药物的大规模临床确证


本文使用IBM Watson Health从1999年至2020年8月间从50个州的360家医院和317,000家医疗服务提供商收集的身份不明的人群EHR数据,评估用于OUD的最佳再利用候选药物,该数据代表美国人口的20%。作者最近已使用该EHR数据库对阿尔茨海默氏病进行药物重新定位,并研究了SUD,精神障碍和癌症患者中COVID-19的风险和结果。作者使用OUD缓解的几率作为结果度量。OUD的状态基于“阿片类药物依赖性(疾病)的诊断”,而结果量度“OUD的缓解”基于“阿片类药物依赖性(疾病)的诊断”。在研究时,有326,620例OUD患者,其中28,940例有OUD缓解记录。作者调查了*药物与OUD缓解几率之间的关联。


2.3 在OUD背景下的top抗SUD候选药物的基因和功能分析


作者从已发表的文献中获得了19个OUD相关基因。对于每种新用途的候选药物,作者使用STITCH(化学物质相互作用的搜索工具)数据库来获取其相关基因。STITCH包含有关来自2031个生物体的500,000个小分子与960万个蛋白质之间相互作用的数据。在这项研究中,作者使用了在人体中发现的化学基因关联。化学基因关联的得分范围从100到999,作者使用中位数得分500作为截止值。作者通过将OUD相关基因与药物相关基因相交,确定了候选药物直接靶向的OUD基因。


然后,作者通过直接靶向OUD相关通路,研究了重新设计的抗OUD候选药物如何与OUD功能相关。作者为19个OUD基因获得了总计53个显着富集的途径,其中包括G蛋白激活,阿片类信号传导,间隙连接和血清素受体等。同样,作者确定了每种候选药物都显着丰富的遗传途径。从STITCH数据库获得每种候选药物的遗传靶标。对于每个以药物为靶标的基因,其相关途径均来自MSigDB数据库中的基因-途径对。对于每种途径,作者将其与给定的一组药物相关基因相关联的可能性进行了评估,与相同数量的随机选择基因相关联的可能性进行了比较。对于每种新用途的候选药物,作者通过与药物相关的通路与OUD相关的基因和途径相交,确定了OUD通路,该通路也大大丰富了该药物。


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结果


3.1药物预测系统对批准的SUD治疗进行了高度排名


表1列出了临床上用于治疗OUD和阿片类药物过量逆转(纳洛酮)的四种药物的排名(百分比最高)。本文的系统将这四种药物列为网络上1430种FDA批准的药物中排名前3.4%的药物。


表1. 由本文的预测系统产生的经批准的OUD药物的排名。

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表2显示了SUD的前20种预测候选药物。总体而言,在20种中有17种是通过不同来源(包括FDA药品标签,已发表的文献和临床试验)被用作SUD治疗。此外,在前20种药物中,有17种被批准用于治疗与中枢神经系统相关的疾病,尤其是抑郁症和疼痛,这些疾病通常与SUD并存。


表2. 排名前20的候选药物

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3.2 基于EHR的分析提供了证据,表明排名靠前的候选药物对OUD患者具有临床有效性


作者进行了案例对照研究,以评估排名前20位的重新候选。图2显示了19种最佳候选药物从OUD缓解的AOR和95%CI。由于对UDD患者的病例不足,三唑仑被排除在外。纳曲酮是FDA批准的OUD治疗药物,对OUD的缓解作用最大。


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图2. 阿片类药物依赖缓解率和排名前20位的10种药物的相应95%CI的几率。由于阿片类药物依赖患者的病例不足,三唑仑被排除在外。


3.3 在基因和功能水平上对重组候选药物在OUD背景下的分析


本文分析了五种有前途的药物(减少OUD复发)(图2)在基因和功能水平上与OUD的关系。在遗传水平上,每种候选药物均直接靶向多个OUD相关基因。曲马多靶向16种基因,其中5种是OUD基因,包括3种阿片受体(OPRD1,OPRK1和OPRM1)(表3)。根据EHR分析,虽然每种候选药物的OUD缓解几率均较高,但这些药物针对的是OUD和OUD基因的不同方面,如表3所示。


表3. 候选药物的OUD基因。


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然后,分析了这些候选药物如何在功能上参与OUD,并确定了53个遗传途径,为19个OUD相关基因显着丰富。作者确定了每种候选药物的显着丰富的途径以及该药物与OUD之间的共享途径。如表4所示,每种候选药物均靶向多种OUD相关途径。总共有42条曲马多途径显着丰富,其中24条与OUD相关的途径(占53种OUD途径的45%)包括G蛋白激活,血清素受体,阿片类药物信号传导等。


表4. 每种药物显著富集通路的数量,药物与OUD之间共享显著富集通路的数量,以及每种候选药物靶向的前10条OUD通路。


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总结


总而言之,本文通过结合计算预测,临床确证和作用机制研究,为OUD开发了一个综合的药物再利用系统。作者确定了一种阿片类镇痛药(曲马多),这种药物对管理OUD的疼痛患者可能具有特别的价值。一种抗精神病药(奥氮平),对于双极性或精神分裂症的OUD患者的治疗可能具有特殊价值,另外两种抗抑郁药(米氮平和安非他酮)可能对改善抑郁导致复发的OUD患者的OUD结果有重要价值,一种去甲肾上腺素转运蛋白阻滞剂(托莫西汀)对于患有OUD的ADHD患者可能具有特殊价值。这些药物通常单独或与经批准的OUD药物联合使用对OUD患者也可能有价值。尽管本文的方法无缝集成了计算药物预测,基于患者EHR的评估和基于生物信息学的作用机制,但这些方法仍处于计算机内水平,但它为这些假设药物治疗OUD的未来假设驱动的临床前和临床研究奠定了基础。


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