Acute Nicotine Administration Increases BOLD fMRI Signal in Brain regions involved in reward signaling and compuslive drug intake in rats (2015)

Bruijnzeel A W, Alexander J C, Perez P D, et al. Acute nicotine administration increases BOLD fMRI signal in brain regions involved in reward signaling and compulsive drug intake in rats[J]. International Journal of Neuropsychopharmacology, 2015, 18(2).

这些研究调查了大剂量的尼古丁会激活哪些大脑区域，以及这种激活是否会因非选择性尼古丁受体拮抗剂甲胺预处理而减弱。方法:通过使用11.1特斯拉磁共振扫描仪测量血氧水平依赖性(BOLD)信号的变化来评估药物引起的大脑活动变化。在第一个实验中，将尼古丁未染毒的大鼠轻度麻醉，观察尼古丁(0.03、0.6mg/kg)对BOLD信号10min的影响。

结果:高剂量的尼古丁增加了与奖赏信号有关的大脑区域的大胆信号，如伏隔核外壳和边缘前区。尼古丁还导致了在纹状体-丘脑-眼眶额叶回路(在强迫性药物摄入中起作用)和岛叶皮层(导致尼古丁渴望和复发)中粗体信号的剂量依赖性增加。此外，尼古丁在运动和体感皮质中诱发了大胆信号的大幅增加。单是甲胺没有影响大部分脑区BOLD信号，但在皮质区(包括岛叶、运动和体感皮层)诱发了BOLD的负性反应。甲三胺预处理完全阻断了尼古丁诱导的BOLD信号的增加。结论:这些研究表明，急性给药尼古丁激活了在奖励信号、强迫行为、运动和认知功能方面发挥作用的大脑区域。

临床研究表明，低剂量尼古丁可引起轻度欣快感并改善认知能力，而高剂量尼古丁则会产生厌恶感，如意识混乱、头晕和癫痫发作(Horan et al, 1977;Mendelson等人，2008年)。动物研究表明，尼古丁对情绪的影响遵循倒u型剂量-效应曲线(Walters et al.， 2006;Igari等人，2013)。采用颅内自我刺激法(ICSS)研究尼古丁对大鼠大脑奖赏功能的影响。在ICSS研究中，奖励阈值的降低反映了大脑奖励功能的增强，而奖励阈值的增加则表明了消极的情绪状态(Vlachou和Markou, 2011)。

研究表明，低剂量的尼古丁(0.03mg/ kg)不会影响大脑奖励功能，中等剂量(0.1和0.3mg/kg)增强大脑奖励功能，高剂量(0.6mg/kg)会导致大脑奖励功能缺失(Igari et al.， 2013)。这与地方条件作用的研究结果是一致的，即低剂量不会引起位置偏好，中等剂量会产生位置偏好，而高剂量会引起位置厌恶(Risinger and Oakes, 1995;Le Foll and Goldberg, 2005)。免疫组织化学和放射自显影研究表明，尼古丁可增加大脑多个区域的神经元活动标记物(c-fos, 2-脱氧-d -1-[14C]葡萄糖摄取)(London等，1988;Salminen等，1996)。

药理功能磁共振成像(fMRI)提供了一种非侵入性的替代更传统的组织学检查。药理学fMRI研究可以通过测量药物诱导的血氧水平依赖(BOLD)信号的变化来提供非常详细的大脑激活图(Heeger和Ress, 2002)。

开创性的概念证明功能磁共振成像研究表明，尼古丁激活多种大脑区域(Gozzi等人，2006;Li等人，2008年;左等，2011)。然而，在大多数这些研究中，由于只研究了一到两剂尼古丁的影响，无法建立完整的剂量反应曲线(Gozzi et al.， 2006;李等人，2008年)。此外，低非奖励和高厌恶剂量的影响和nAChR阻断的影响在同一研究中没有调查。在目前的研究中，我们调查了各种剂量的尼古丁(0.03、0.1、0.3和0.6mg/kg)对大脑活动的影响。在之前的一项研究中，我们研究了尼古丁对大脑奖励功能的影响，也使用了相同的剂量(Igari等人，2013年)。我们还研究了广泛使用的剂量(3mg/kg)非选择性和非竞争性nAChR拮抗剂mecamylamine是否影响大脑活动和阻断尼古丁的作用。

几何参数如下:平面为252 mm，总切片范围为9mm(6个冠状切片，每片厚度1.5mm)，数据矩阵为642 (390 m2分辨率)。在每次采集前进行局部全脑体素调平(FWHM线宽为30 ~ 70 Hz)，并优化梯度延迟。为了纠正回波平面图像重建过程中的畸变，还收集了额外的参考资料。这将每幅图像片的有效重复时间从4秒增加到8秒，但该程序纠正了图像失真。使用快速自旋回波序列(回波时间= 45ms;重复时间= 2秒;8罕见的因素;平均数的数目= 10)，与回波平面成像扫描的尺寸相同，但具有更高的分辨率(2562数据矩阵，平面内分辨率为97 m2)。功能扫描时间为16min，初始5min为基线，剩余11min为用药后刺激时间。扫描时静脉给药40 50 s。图像处理和数据分析扫描首先使用功能性神经图像分析(http://afni.nimh.nih.gov/afni/)对运动进行校正，然后是线性去趋势。对运动和漂移校正扫描的质量进行了视觉检查，并与未校正扫描在处理中的错误进行了比较。事后复查质心位移也被用来判断运动矫正的质量。使用医学图像可视化和分析软件(Ferris et al.， 2005)进行基于感兴趣区域(ROI)的统计分析。

目前的研究表明，尼古丁激活了调节尼古丁奖励效应的大脑区域(伏隔核壳区和前边缘区)，但尼古丁也激活了在强迫性吸毒行为中发挥作用的大脑网络(纹状体-丘脑-眼窝额叶回路)。这表明，参与强迫性药物摄入的大脑网络不仅在长期使用药物后被激活，而且在第一次接触尼古丁时就已经被激活。反复接触尼古丁可能会使这些大脑部位失调，从而促进尼古丁成瘾的发展。

在本研究中，尼古丁对黑体信号的影响是时间和剂量依赖性的。在给药后5分钟观察到最广泛的粗体信号增加。在5分钟的时间点，18个大脑区域中有14个的粗体信号增加。在1分钟的时间点，只有2个大脑部位的粗体信号增加，同样在10分钟的时间点，比5分钟的时间点，更少的大脑部位的粗体信号增加(6 vs. 14)。

可以发现尼古丁会导致BOLD信号的快速增加，而这种效果会慢慢消散。尼古丁对黑体信号的影响是剂量依赖性的。0.03mg/kg剂量的尼古丁并没有增加任何一个大脑部位的BOLD信号，0.1mg/kg剂量的尼古丁在5和10min的时间点只增加了一个大脑部位的BOLD信号。0.3和0.6mg/ kg剂量的尼古丁增加了5和10分钟时脑部许多部位的粗体信号。目前的研究与我们调查尼古丁对大脑奖励功能影响的研究相一致(Igari et al.， 2013)。在行为研究中，我们发现尼古丁对脑奖励功能(ICSS阈值)有剂量依赖性作用。

在ICSS过程中，阈值的降低表明大脑奖赏功能的增强，阈值的增加则反映奖赏功能的受损。最低剂量的尼古丁(0.03mg/ kg)不影响ICSS阈值，中等剂量(0.1和0.3mg/kg)降低ICSS阈值，最高剂量(0.6mg/kg)提高ICSS阈值，提示患者处于厌恶状态。在目前的功能磁共振成像研究中，我们没有发现任何大脑部位中、高剂量的尼古丁对大胆反应有相反的影响。在大多数大脑部位，高剂量的尼古丁仅仅比低剂量和中等剂量的尼古丁更能引起活动的增加。因此，这表明尼古丁在大脑特定部位引起的大脑活动过度增加可能会导致焦虑状态。人类的功能性核磁共振成像研究指出，杏仁核与抑郁和消极情绪有关。