双序列比对的理论基础之建造替换矩阵的合理性证明

 前言：如果对最大似然估计没有概念的话，可以看看我之前写的《似然，似然，似是而然》
 结合前几篇文章我们大致的了解了计分矩阵的流程：对某以蛋白质家族进行多序列对比，然后按某一阈值(等同残基比）进行聚类，之后将匹配的无空位的区域划分为block,然后统计各个block中残基之间的联配的频率，用归一化的频率估计概率，进行最大似然估计，估计出在自然界中各残基联配的概率（即匹配模型M的参数）。
  《双序列比对的基础（2）之替换（计分）矩阵系列》提出了疑问：怎么没进行最大似然估计啊？没有列似然函数啊，没有求极值点啊。从样本数据得到的频率怎么直接估计为总体的参数呢？ 所以怀疑建造的替换矩阵是不合理的！
 那么本文就探讨探讨这个问题。
 首先，之前我们说过我们必须将生物学的问题抽象成数学模型。而残基对之间的联配可看做是多项分布。多项分布是二项分布的推广。
 二项分布就是我抛出一枚硬币，它的结果不是正面就是反面。我们抛出10次，计算出现5次正面的概率很简单。而多项分布则是我扔色子会有六种状态，现在我扔了十次，我想知道出现事件A（A事件=点数为1出现2次和点数为2出现4次和点数为3出现1次和点数为4出现1次和点数为5出现1次和点数为6出1次。）的概率是多少？注意在多项分布中，每个状态出现的频率必须大于0！
  而残基对之间的联配情况就可看做多项分布，只不过有210中状态（20种氨基酸的两两组合），并且在blocks中每种状态都出现过。所以我们就可以按照多项分布式列出似然函数，为进行最大似然估计奠定了基础。
 符号说明：
n={$n_{1}$n1​、$n_{2}$n2​、$n_{3}$n3​、、、$n_{210}$n210​}
$n_{i}$ni​:第i种状态被观测到的频率。如 $n_{1}$n1​可表示鸟氨酸与亮氨酸在blocks中联配的频率。
N:blocks中出现的残基对总数=$n_{1}$n1​+ $n_{2}$n2​+$n_{3}$n3​+…+$n_{210}$n210​
$\theta$θ={ $\theta_{1}$θ1​、 $\theta_{2}$θ2​、 $\theta_{3}$θ3​、、、 $\theta_{210}$θ210​}
$\theta_{i}$θi​=第i种状态出现的概率参数。
$\theta^{ML}$θML=n/N（用归一化的频率表示概率）
 所以现在我们需要证明当$\theta$θ=$\theta^{ML}$θML 时，似然函数L（$n_{1}$n1​,$n_{2}$n2​,$n_{3}$n3​,$n_{210}$n210​|$\theta$θ)取得最大值。即可将 $\theta^{ML}$θML估计为在自然界中残基对联配和残基与空位联配的概率。
 下面我们将提供两种证明方法。分别用到了相对熵的性质和拉格朗日乘数法。
  第一种：此证明等价于任意$\theta$θ!=$\theta^{ML}$θML,$\log \frac { L（n_{1},n_{2},n_{3},,,n_{210}|\theta^{ML}) } { L \left( n _ { 1 } , n _ { 2 } ,n_{3} , ,, n _ {210 } |\theta \right) }$logL(n1​,n2​,n3​,,,n210​∣θ)L（n1​,n2​,n3​,,,n210​∣θML)​ >0
 根据多向分布的概率函数可以轻易的写出对应的似然函数。（两函数形式上一样，只是看待的角度不一样） 因此
L($n_{1}$n1​,$n_{2}$n2​,$n_{3}$n3​,$n_{210}$n210​|$\theta$θ)=$\frac { N ! } { \prod _ { i = 1 } ^ { 210 } n _ { i } ! }$∏i=1210​ni​!N!​*$\prod _ { i = 1 } ^ { 210 } \theta _ { i } ^ { n _ { i } }$∏i=1210​θini​​

从而，$\log \frac { L（n_{1},n_{2},n_{3},,,n_{210}|\theta^{ML}) } { L \left( n _ { 1 } , n _ { 2 } ,n_{3} , ,, n _ {210 } |\theta \right) }$logL(n1​,n2​,n3​,,,n210​∣θ)L（n1​,n2​,n3​,,,n210​∣θML)​=$\log \frac { \prod _ { i = 1 } ^ { 2 1 0 } \left( \theta _ { i } ^ { M L } \right) ^ { n _ { i } } } { \prod _ { i = 1 } ^ { 210} \theta _ { i } ^ { n _ { i } } }$log∏i=1210​θini​​∏i=1210​(θiML​)ni​​=$\sum _ { i = 1 } ^ { 210 } n _ { i } \log \frac { \theta _ { i } ^ { ML } } { \theta _ { i } }$∑i=1210​ni​logθi​θiML​​
又因为
$n_{i}$ni​/N=$\theta_{i}^{ML}$θiML​
所以将$n_{i}$ni​换掉，
$\sum _ { i = 1 } ^ { 210 } n _ { i } \log \frac { \theta _ { i } ^ { ML } } { \theta _ { i } }$∑i=1210​ni​logθi​θiML​​ = $N \sum _ { i = 1 } ^ { 210 } \theta _ { i } ^ { M L } \log \frac { \theta _ { i } ^ { M L } } { \theta _ { i } }$N∑i=1210​θiML​logθi​θiML​​
我们可以发现：
$\sum _ { i = 1 } ^ { 210 } \theta _ { i } ^ { M L } \log \frac { \theta _ { i } ^ { M L } } { \theta _ { i } }$∑i=1210​θiML​logθi​θiML​​是相对熵的形式，而根据相对熵大于等于0的性质，且N大于0，所以我们得证。
ps:

相对熵：$H ( P \| Q ) = \sum _ { i } P \left( x _ { i } \right) \log \frac { P \left( x _ { i } \right) } { Q \left( x _ { i } \right) }$H(P∥Q)=∑i​P(xi​)logQ(xi​)P(xi​)​

（相对熵大于等于0的证明将放在另一篇博客。）
 第二种证明方法：
 最大似然估计本身就是多元函数求极值点。所以我们应该求出并证明极值点为$\theta^{ML}$θML=n\N
  我们现在所已知的是多元函数（即上文的似然函数）和变量的限制条件：$\sum _ { i = 1 } ^ { 210 } \theta _ { i }$∑i=1210​θi​=1
  多元函数、极值、约束条件，看到这些我们可以很快的联想到可以使用拉格朗日乘数法。(另一篇博客将介绍此法的背景应用)
  证明此法如下：
似然函数：L($n_{1}$n1​,$n_{2}$n2​,$n_{3}$n3​,$n_{210}$n210​|$\theta$θ)=$\frac { N ! } { \prod _ { i = 1 } ^ { 210 } n _ { i } ! }$∏i=1210​ni​!N!​*$\prod _ { i = 1 } ^ { 210 } \theta _ { i } ^ { n _ { i } }$∏i=1210​θini​​
 构造Lagrange函数:
Lagrange($\theta_{1}$θ1​,$\theta_{2}$θ2​,$\theta_{3}$θ3​,$\theta_{210}$θ210​,$\lambda$λ)=L($n_{1}$n1​,$n_{2}$n2​,$n_{3}$n3​,$n_{210}$n210​|$\theta$θ)-$\lambda$λ($\sum _ { i = 1 } ^ { 210 } \theta _ { i }$∑i=1210​θi​ -1)
 对似然函数取对数：
Lagrange($\theta_{1}$θ1​,$\theta_{2}$θ2​,$\theta_{3}$θ3​,$\theta_{210}$θ210​,$\lambda$λ)=$\log N ! - \sum _ { i = 1 } ^ { 210 } n _ { i } ! + \sum _ { i = 1 } ^ { 210 } n _ { i } \log \theta _ { i }$logN!−∑i=1210​ni​!+∑i=1210​ni​logθi​-$\lambda$λ($\sum _ { i = 1 } ^ { 210 } \theta _ { i }$∑i=1210​θi​ -1)
  然后对Lagrange函数求关于$\theta_{i}$θi​的偏导：
$\frac { \partial Lagrange \left( \theta _ { 1 } , \ldots , \theta _ { 210 } , \lambda \right) } { \partial \theta _ { i } }$∂θi​∂Lagrange(θ1​,…,θ210​,λ)​=$\frac { n _ { i } } { \theta _ { i } } - \lambda$θi​ni​​−λ
  取极值时，导数为0：
$\frac { n _ { i } } { \theta _ { i } } - \lambda$θi​ni​​−λ=0
  故 $\frac { n _ { i } } { \lambda } = \theta _ { i }$λni​​=θi​
又因为 $\sum _ { i = 1 } ^ { 210 } \theta _ { i } = \sum _ { i = 1 } ^ { 210 } \frac { n _ { i } } { \lambda } = 1$∑i=1210​θi​=∑i=1210​λni​​=1
 故$\lambda$λ=N
  故$\theta _ { i } = \frac { n _ { i } } { \lambda } = \frac { n _ { i } } { N }$θi​=λni​​=Nni​​
  故可证：$\theta _ { i } = \frac { n _ { i } } { N }=\theta _ { i } ^ { ML }$θi​=Nni​​=θiML​
 以上就是两种证明方法。写到这里，我自己明白了并最大似然估计出看此文的读者们明白了，233333333333。

 

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